【药品名称】
通用名：注射用醋酸亮丙瑞林微球
商品名：抑那通
英文名：Leuprorelin Acetate Microspheres For Injection
汉语拼音：Zhusheyong Cusuan Liangbingruilin Weiqiu
本品主要成份为醋酸亮丙瑞林，其化学名为5-氧代-脯氨酰-组氨酰-色氨酰-丝氨酰-酪氨酰-D-亮氨酰-亮氨酰-精氨酰-N-乙基-脯氨酰胺醋酸盐。 其结构式为：
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分子式：C59H84N16O12× C2H4O2
分子量：1269.47
【性状】本品为白色粉末。
【药理毒理】
药理作用：
1. 作用机制
重复给予大剂量的LH-RH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾酮的生成（慢性作用）。醋酸亮丙瑞林的促LH释放活性约为LH-RH的100倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH衍生物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。此外，醋酸亮丙瑞林又是一种缓释制剂，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有效的垂体-性腺系统的抑制作用。
2. 对性腺激素浓度的抑制作用
(1) 对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者，每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林，使血清中雌二醇下降到接近绝经期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月经停止。
(2) 对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每4周1次，使血清睾酮浓度降至去势水平之下，表明本品有药物性的去势作用。
(3) 对患有中枢性性早熟的男孩和女孩每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。
【药代动力学】子宫内膜异位症
1. 血药浓度
图1显示在一项对子宫内膜异位症患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg或1.88mg，每4周共6次的血中药物浓度。在77例子宫内膜异位症患者皮下给予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共6次，原型药物和代谢物M-I*的血浓度显示没有蓄积作用。
*M-I：酪-D-亮-亮-精-脯氨酰胺乙基
2. 尿中排泄
下表显示了对子宫内膜异位症患者皮下给予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共6次，在首次给药后24小时和第6次给药后24小时，尿中原型药物及代谢物M-I的排出率（%）。
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首次给药后24小时 |
第6次给药后24小时 |
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原型药物 |
M-I |
原型药物 |
M-I |
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1.1(8) |
1.1(8) |
1.3(7) |
1.3(7) |
数字表示尿中排出率（%），括号内数字表示患者数。
子宫肌瘤
子宫肌瘤患者的药代动力学与子宫内膜异位症患者体内的药代动力学相同，子宫肌瘤与子宫内膜异位症都是雌激素依赖性疾病，二者几乎发生在相同的年龄段。
绝经前乳腺癌
绝经前乳腺癌患者给予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共3次皮下注射时原型药物的血中浓度如图2所示。在第2次和第3次注射的4周后血中浓度比第1次注射的4周后的血中浓度略低，说明无蓄积性。
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前列腺癌
1. 血药浓度
图3表示给前列腺癌患者皮下1次注射醋酸亮丙瑞林3.75mg后原型药物的血药浓度。给前列腺癌患者（17例）皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共3次，血中原型药物浓度显示本品在体内无蓄积性。
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2. 尿中排泄
给前列腺癌患者（2例）1次注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，给药后观察28天原型药物及代谢物M-I在尿中排出率分别为2.9%和1.5%。
中枢性性早熟症
1. 血中浓度
对中枢性性早熟患者皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，每4周共12次，图4表示首次给药后原型药物的血中浓度。根据原型药物的血浓度变化趋势判断本品在体内无蓄积性。
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2. 尿中排泄
对中枢性性早熟症患者（1例）皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，至用药后第28日止，原型物及代谢物M-I的尿中排泄率分别为1.8%和7.1%。
【适应症】
子宫内膜异位症
对伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤，可使肌瘤缩小和/或症状改善
绝经前乳腺癌，且雌激素受体阳性患者
前列腺癌
中枢性性早熟症
【用法用量】
子宫内膜异位症
通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg。
然而，当患者体重低于50kg时，可以使用1.88mg的制剂。
初次给药应从月经周期的第1~5日开始。
子宫肌瘤
通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林1.88mg。但对于体重过重或子宫明显增大的患者，应注射3.75mg。初次给药应从月经周期的第1~5日开始。
前列腺癌、绝经前乳腺癌
通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg。
中枢性性早熟症
通常，每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，根据患者症状可增量至90mg/kg。
给药前，应用附加的2ml溶媒将瓶内药物充分混悬，注意勿起泡沫。
【不良反应】
下表显示了包括实验室检查值异常在内的不良反应发生率，是根据适应症和研究类型划分的。
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病症 |
批准前调查 |
药品使用结果的售后调查 |
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子宫内膜异位症 |
86.3%[472/547] |
31.1%(803/2586)
（至1998年12月） |
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子宫肌瘤 |
83.5%[344/412] |
22.1%(192/869)
（至2000年12月） |
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绝经前乳腺癌 |
64.0%[64/100] |
15.4%(14/91)
（至2000年12月） |
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前列腺癌 |
47.5%[75/158] |
10.3%(127/1232)
（至1998年12月） |
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中枢性性早熟 |
20.8%[22/106] |
3.5%(3/85)
（至1998年12月） |
括号内：发生不良反应的患者数/接受安全性评价的患者数
下列不良反应来自以上调查或自发报告。
1．临床上重要的不良反应
所有适应症的共同点
1） 因可能出现间质性肺炎（<0.1%），应密切观察患者的状态。
2） 由于可能出现过敏样症状（<0.1%），故应仔细问诊，用药后要密切观察。
3) 由于可能出现伴AST（GOT），ALT（GPT）值升高肝功能障碍或黄疸（出现机率未知），应密切观察患者的状态，如果发生这类状况应采取适当的处置。
4) 由于可能引发或加重糖尿病症状（出现机率未知），如果发生这类状况应采取适当的措施。
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子宫内膜异位症
子宫肌瘤
绝经前乳腺癌 |
由于雌激素降低作用而出现的更年期综合征样的精神抑郁状态（0.1~<5%），应密切观察患者的状态。 |
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前列腺癌 |
1） 因可能出现精神抑郁，应密切观察患者的状态。
2） 由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用而引起的血清睾酮浓度暂时升高，并发骨疼痛一过性加重，泌尿道梗阻或脊髓压迫（≥5%）。遇到这种情况应进行对症治疗等适当处理。 |
2．其它不良反应
对子宫内膜异位症、子宫肌瘤、绝经前乳腺癌、中枢性性早熟的适应症
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≥5% |
0.1~<5% |
<0.1% |
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1)低雌激素症状 |
潮红、热感、潮红感、肩部僵硬、头痛、失眠、眩晕、发汗 |
性欲减退、发冷、视觉障碍、情绪不稳定 |
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2)女性生殖器 |
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子宫出血、阴道干燥、性交痛、阴道炎、白带增加、卵巢过度刺激综合征、乳房疼痛、肿胀感或萎缩 |
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3)肌肉骨骼系统 |
疼痛，例如关节痛和骨痛 |
关节强直、腰痛、肌肉痉挛、骨质下降、血清磷升高或高钙血症 |
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4)皮肤 |
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痤疮、皮肤干燥、脱发、多毛、指（趾）甲异常 |
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5)精神神经系统 |
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困倦、焦躁感、记忆减退、注意力降低、感觉异常 |
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6)过敏 |
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皮疹或瘙痒 |
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7)肝脏注) |
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GOT、GPT、ALP、LDH、g-GTP或胆红素升高 |
黄疸 |
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8)消化系统 |
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恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹部胀满、腹泻、便秘、口腔炎症、口渴 |
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9)循环系统 |
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心悸、血压升高 |
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10)血液 |
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红细胞增多、贫血、白细胞减少、血小板减少、部分凝血致活酶时间延长 |
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11)泌尿系统 |
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尿频、排尿困难或BUN上升 |
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12)给药部位 |
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注射部位疼痛、硬结或发红 |
脓肿 |
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13)其它 |
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疲劳感、倦怠、无力、口唇或肢体发麻、腕管综合征、耳鸣、耳聋、胸部不适、水肿、体重增加、下肢痛、呼吸困难、发热、总胆固醇、LDL胆固醇或甘油三酯升高、高钾血症 |
体重降低、味觉异常、
甲状腺功能异常 |
注）应密切观察
前列腺癌
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≥5% |
0.1~<5% |
<0.1% |
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1)肝脏注) |
LDH升高 |
黄疸、GOT、GPT、g-GTP、AL-P升高 |
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2)内分泌系统 |
潮红、热感 |
头痛，颜面潮红、头晕、大汗、性欲减退、阳萎、男子乳房女性化、睾丸萎缩或会阴部不适 |
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3)肌肉骨骼系统 |
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关节痛、骨痛、肩、腰、四肢等疼痛、步行困难 |
肌肉疼痛、骨质下降 |
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4)皮肤 |
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皮炎或头部生长毛发 |
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5)泌尿系统 |
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尿频、血尿或BUN升高 |
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6)循环系统 |
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心电图异常或心胸比率增大 |
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7)血液 |
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贫血或血小板减少 |
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8)消化道 |
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恶心、呕吐、食欲不振 |
腹泻 |
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9)过敏 |
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皮疹或瘙痒 |
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10)给药部位 |
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注射部位疼痛、硬结或发红 |
脓肿 |
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11)其它 |
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水肿、胸部压迫感、寒战、倦怠感，口唇和肢体麻木、体重增加、感觉异常、耳聋、耳鸣、发热、总胆固醇、甘油三酯或尿酸升高、高钾血症、血糖水平升高 |
虚弱 |
注) 应密切观察
【禁忌】
下列患者禁用本品
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子宫内膜异位症
子宫肌瘤
中枢性性早熟 |
（1） 对本制剂成份、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有过敏史者。
（2） 孕妇或有可能怀孕的妇女，或哺乳期妇女（见[孕妇及哺乳期妇女用药]）
（3） 有性质不明的、异常的阴道出血者[有可能为恶性疾病] |
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绝经前乳腺癌 |
（1） 对本制剂成份、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有过敏史者。
（2） 孕妇或有可能怀孕的妇女，或哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】） |
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前列腺癌 |
对本制剂成份、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有过敏史者 |
【注意事项】
<与适应症相关的使用注意事项>
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子宫肌瘤 |
应注意使用本品治疗子宫肌瘤并非根治疗法。因此，原则上该药应作为手术患者术前的保守疗法和绝经前的保守治疗。在使用本药的初期，未能观察到对下腹痛及腰痛有作用时，应考虑适当的对症疗法。 |
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绝经前乳腺癌 |
本品作为术后辅助疗法的有效性和安全性尚未确立，因此不用于根治手术后来防止复发。 |
<与用法用量相关的使用注意事项>
所有适应症的共同点
因为本品是作用持续4周的缓释制剂，若给药间隔超过4周，由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用可导致血清性激素水平再度升高，引起临床症状的一过性加重。因此，必须遵守每4周1次的给药方法。
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子宫内膜异位症
子宫肌瘤 |
（1） 一般在增加用药的剂量时，有不良反应出现机率增高的倾向。因此，在决定给药剂量时，应注意体重及子宫肌瘤大小的程度。
（2） 开始治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第1~5日开始。治疗期间，必须指导患者使用非激素性避孕。
（3） 由于本品的雌激素降低作用可发生骨质的损失，因此原则上，对子宫内膜异位症患者和子宫肌瘤患者使用本药不应超过6个月（使用超过6个月的安全性尚未确立）。在不得不长期用药或再次使用时，应尽可能做骨质检查，慎重用药。 |
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绝经前乳腺癌 |
（1） 开始治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第1~5日开始。使用本品治疗期间，必须指导患者使用非激素性避孕。
（2） 由于本品的雌激素降低作用可发生骨质的损失。因此，在不得不长期用药或再次使用时，应尽可能做骨质检查，慎重用药。 |
1. 慎重用药（对下述患者给予本品应慎重）
所有适应症的共同点
对含有明胶的药物或含有明胶的食物有过敏史者，例如休克、过敏性样症状（荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等）[但是，当过敏症状明显由明胶引起时，不应给予本品。]（参照2.“特别注意事项”）
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子宫内膜异位症
子宫肌瘤
绝经前乳腺癌 |
粘膜下肌瘤患者[出血症状可能会加重。]（参照2.“特别注意事项”）
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前列腺癌 |
由于脊髓压迫或泌尿道梗阻导致肾脏损伤患者，或有发展成此类现象危险的患者。[在首次给药的初期由于血清睾酮水平的升高可能会使潜在疾病症状加重。] |
1. 特别注意事项
所有适应症的共同点
本品含有精制明胶作为增加粘度的赋形剂。已有给予含有明胶的制剂后出现休克、过敏样症状的报告（如荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等）。因此应仔细问诊，给药后要密切观察。
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子宫内膜异位症 |
（1） 使用本品时，应注意区分子宫内膜异位症和相似的疾病（恶性肿瘤等）。如果在使用本品的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。
（2） 在首次给药的初期，本品作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种加重通常会在继续用药的过程中消失。
（3） 有时出现类似更年期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。（参照[不良反应]） |
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子宫肌瘤 |
（1） 使用本品时，应仔细区分子宫肌瘤和类似的疾病（恶性肿瘤等）。如果在使用本品的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。
（2） 给粘膜下肌瘤患者用药时，出血症状可能会加重。发现异常时应妥善处理，因此，应密切观察，并且如发现任何异常，应采取适当的措施。另外，应指导患者一旦出血症状加重，应及时与负责医生联系。
（3） 在首次给药的初期，本品作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种加重通常会在继续用药的过程中消失。
（4） 有时出现类似更年期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。（参照[不良反应]） |
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绝经前乳腺癌 |
（1） 在首次给药的初期，本品作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，导致一过性骨疼痛加重等，这种情况应给予对症治疗。
（2） 如本品未能获得抗肿瘤效果，出现肿瘤恶化现象，应终止给药。
（3） 有时出现类似更年期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。（参照[不良反应]） |
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前列腺癌 |
在首次给药的初期，本品作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中血清睾酮水平的一过性升高，导致一过性骨疼痛加重等，这种情况应给予对症治疗。由于可能发生泌尿道梗阻或脊髓压迫，故在首次给药后的第1个月内应慎重给药并密切观察，而且如有此类症状发生，应给予适应的治疗。 |
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中枢性性早熟 |
（1） 在首次给药的初期，本品作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中促性腺激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种加重通常会在继续用药的过程中消失。
（2） 应用本品的过程中应定期进行LH-RH检测。当未达到抑制血中LH和FSH水平的作用时，应终止用药。 |
3． 使用时注意事项
所有适应症的共同点
溶解方法及使用说明见后附。
(1) 给药途径
本品只作为皮下给药
[静脉注射可能会引起血栓形成]
(2) 给药方法
1) 注射针头用7号或更粗者
2) 皮下注射时注意下列几点：
①注射部位应选择上臂、腹部或臀部的皮下。
②注射部位应每次变更，不得在同一部位重复注射。
③检查注射针头不得扎入血管内。
④嘱咐患者不得按摩注射部位。
(3) 配制
1) 临用时配制，混悬后立即使用。
2) 在混悬液中发现有沉积物，轻轻振荡使颗粒再度混悬均匀后使用，避免形成泡沫。
4．其它注意事项
所有适应症的共同点
有报告称，在大鼠的动物实验中，以醋酸亮丙瑞林0.8、3.6、16mg/kg/4周皮下注射1次，共给药1年，或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射剂0.6、1.5及4mg/kg/日，同样给药2年，发现了良性垂体腺瘤。
*子宫内膜异位症，子宫肌瘤，绝经前乳腺癌，中枢性性早熟
已有报告因使用本品引起静脉血栓症及肺栓塞症。
*前列腺癌
已有报告因使用本品引起脑梗塞、静脉血栓症及肺栓塞症。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
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子宫内膜异位症
子宫肌瘤
绝经前乳腺癌
中枢性性早熟 |
孕妇、可能怀孕的妇女或哺乳妇女不应给予本品。[已有LH-RH衍生物导致流产的报告。在本品的动物研究中，观察到胎儿死亡率增加和胎儿体重减轻（大鼠和兔），而且胎儿骨骼形成异常有增加的趋势（兔）。在大鼠中还观察到醋酸亮丙瑞林可进入母乳转运。] |
【儿童用药】
中枢性性早熟
本品对低体重儿、新生儿和乳儿的安全性尚未确定。
【老年患者用药】
尚缺乏本品老年患者用药有效性和安全性研究资料。
【药物相互作用】
子宫内膜异位症、子宫肌瘤
药物配伍注意事项(当本品与下列药物配伍使用时，应谨慎用药)
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药物 |
现象、症状及治疗 |
机制和危险因子 |
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性激素类化合物
雌二醇衍生物
雌激素三醇衍生物
由雌激素变化的化合物
雌激素和黄体酮的组合化合物
性激素混合物等 |
本品的疗效将降低 |
本品是通过降低性激素的分泌达到临床效果的，故给予性激素会降低本品的临床疗效。 |
【药物过量】
尚缺乏本品药物过量的研究资料。
【规格】3.75mg（以醋酸亮丙瑞林计）
【贮藏】密封室温保存
【包装】西林瓶，1瓶/盒。每瓶附带注射用溶媒1支（2ml），安瓿包装。
【有效期】三年
【批准文号】国药准字J20030109
【进口注册证号】BH20030299
【生产企业】
企业名称：日本武田药品工业株式会社(注射剂提供)
企业地址：日本大阪市中央区道修町4丁目1番1号
【包装企业】
企业名称：天津武田药品有限公司
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