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| 名 称：特罗凯 |
| 通用名：盐酸厄洛替尼片 |
| 商品名：特罗凯 |
| 本品主要成分：本品主要成份为盐酸厄洛替尼 |
| 规 格： 150毫克*30片/盒 |
| 生产商：罗氏制药 |
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【药品名称】
通用名称：盐酸厄洛替尼片
商品名称：Tarceva
英文名称：Erlotinib Hydrochloride Tablets
汉语拼音：Yansuan Eluotini Pian
【成份】
本品主要成份为盐酸厄洛替尼。
化学名称：
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐
化学结构式：
 分子式：C22H23N3O4·HCl
分子量：429.90
【性状】
25mg片剂：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有橙色“T”和“25”，另一面空白。
100mg片剂：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有灰色“T”和“100”，另一面空白。
150mg片剂：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有棕色“T”和“150”，另一面空白。
【适应症】
厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果得出。
对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。
两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂＋紫杉醇；或者吉西他滨＋顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。
【规格】
150毫克
【用法用量】
本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家临床试验药理基地或三级甲等医院使用。
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。
剂量调整
患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见【注意事项】警告－肺脏毒性）。
腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。
如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。
同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。
治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停（参见【药代动力学】特殊人群－肝功能异常患者，【注意事项】肝功能异常患者和【不良反应】）。
【不良反应】
安全性资料来自国外856例厄洛替尼单药治疗的癌症患者，308例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼与化疗同时治疗的患者。
服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事件，包括致命的事件（参见【注意事项】警告－肺脏毒性和【用法用量】剂量调整）。
非小细胞肺癌（NSCLC）
表1总结了根据NCI-CTC（第2版）分级方法对试验中接受150mg厄洛替尼单药治疗的NSCLC 患者不计原因、发生率至少为10% 的、且厄洛替尼组发生率高于安慰剂组至少3% 的不良事件。
厄洛替尼150mg 单药使用最常见的不良反应是皮疹和腹泻。厄洛替尼治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。
表1：厄洛替尼单药治疗NSCLC患者发生率≥10%的不良事件
（2:1 随机到厄洛替尼和安慰剂组）
|
厄洛替尼 N=485 |
安慰剂 N=242 |
| NCI-CTC分级 |
任何 |
3度 |
4度 |
任何 |
3度 |
4度 |
| 药物不良反应 |
% |
% |
% |
% |
% |
% |
| 皮疹 |
75 |
8 |
<1 |
17 |
0 |
0 |
| 腹泻 |
54 |
6 |
<1 |
18 |
<1 |
0 |
| 食欲下降 |
52 |
8 |
1 |
38 |
5 |
<1 |
| 乏力 |
52 |
14 |
4 |
45 |
16 |
4 |
| 呼吸困难 |
41 |
17 |
11 |
35 |
15 |
11 |
| 咳嗽 |
33 |
4 |
0 |
29 |
2 |
0 |
| 恶心 |
33 |
3 |
0 |
24 |
2 |
0 |
| 感染 |
24 |
4 |
0 |
15 |
2 |
0 |
| 呕吐 |
23 |
2 |
<1 |
19 |
2 |
0 |
| 口腔粘膜炎 |
17 |
<1 |
0 |
3 |
0 |
0 |
| 荨麻疹 |
13 |
<1 |
0 |
5 |
0 |
0 |
| 皮肤干燥 |
12 |
0 |
0 |
4 |
0 |
0 |
| 结膜炎 |
12 |
<1 |
0 |
2 |
<1 |
0 |
| 干燥性角结膜炎 |
12 |
0 |
0 |
3 |
0 |
0 |
| 腹痛 |
11 |
2 |
<1 |
7 |
1 |
<1 |
在厄洛替尼150mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常（包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素升高）。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现2度ALT升高（>2.5～5.0倍正常上限）分别为4%和<1%。厄洛替尼治疗患者中未出现3度ALT升高（>5.0～20.0倍正常上限）。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗（参见【用法用量】剂量调整）。
胰腺癌
表2总结了根据NCI-CTC（第2版）分级方法对试验中接受100mg厄洛替尼＋吉西他滨治疗患者不计原因、发生率至少为10%的不良事件。
接受100mg厄洛替尼＋吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼＋吉西他滨治疗组中，接受治疗患者3/4度皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10天和15天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。150mg组中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。
表2：厄洛替尼治疗胰腺癌患者发生率≥10%的不良事件：100mg 组
|
厄洛替尼＋吉西他滨
1000mg/㎡IV，N=259 |
安慰剂＋吉西他滨
1000mg/㎡IV，N=256 |
| NCI-CTC分级 |
任何 |
3度 |
4度 |
任何 |
3度 |
4度 |
| 药物不良反应 |
% |
% |
% |
% |
% |
% |
| 疲劳 |
73 |
14 |
2 |
70 |
13 |
2 |
| 皮疹 |
69 |
5 |
0 |
30 |
1 |
0 |
| 恶心 |
60 |
7 |
0 |
58 |
7 |
0 |
| 食欲下降 |
52 |
6 |
<1 |
52 |
5 |
<1 |
| 腹泻 |
48 |
5 |
<1 |
36 |
2 |
0 |
| 腹痛 |
46 |
9 |
<1 |
45 |
12 |
<1 |
| 呕吐 |
42 |
7 |
<1 |
41 |
4 |
<1 |
| 体重下降 |
39 |
2 |
0 |
29 |
<1 |
0 |
| 感染* |
39 |
13 |
3 |
30 |
9 |
2 |
| 浮肿 |
37 |
3 |
<1 |
36 |
2 |
<1 |
| 发热 |
36 |
3 |
0 |
30 |
4 |
0 |
| 便秘 |
31 |
3 |
1 |
34 |
5 |
1 |
| 骨痛 |
25 |
4 |
<1 |
23 |
2 |
0 |
| 呼吸困难 |
24 |
5 |
<1 |
23 |
5 |
0 |
| 口腔粘膜炎 |
22 |
<1 |
0 |
12 |
0 |
0 |
| 肌痛 |
21 |
1 |
0 |
20 |
<1 |
0 |
| 抑郁 |
19 |
2 |
0 |
14 |
<1 |
0 |
| 消化不良 |
17 |
<1 |
0 |
13 |
<1 |
0 |
| 咳嗽 |
16 |
0 |
0 |
11 |
0 |
0 |
| 眩晕 |
15 |
<1 |
0 |
13 |
0 |
<1 |
| 头痛 |
15 |
<1 |
0 |
10 |
0 |
0 |
| 失眠 |
15 |
<1 |
0 |
16 |
<1 |
0 |
| 脱发 |
14 |
0 |
0 |
11 |
0 |
0 |
| 焦虑 |
13 |
1 |
0 |
11 |
<1 |
0 |
| 神经病变 |
13 |
1 |
<1 |
10 |
<1 |
0 |
| 肠胃胀气 |
13 |
0 |
0 |
9 |
<1 |
0 |
| 寒战 |
12 |
0 |
0 |
9 |
0 |
0 |
* 包括所有MedDRA 中提到的感染和传染系统有机分类中的所有术语。
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10例患者发生深静脉血栓（发生率3.9%）。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生深静脉血栓（发生率1.2%）。3或4度血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼＋吉西他滨组为11%，安慰剂＋吉西他滨组为9%。
厄洛替尼＋吉西他滨组与安慰剂＋吉西他滨组相比，3或4度血液学实验室毒性未见差异。
在厄洛替尼＋吉西他滨组中发生率在5%以下的严重不良事件（≥NCI-CTC3度）包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全（见【注意事项】警告）。
接受厄洛替尼＋吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST和胆红素升高）。表3中列出了发生的NCI-CTC最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话应该考虑减小厄洛替尼的用量或者停药（见【用法用量】剂量调整部分）。
表3：治疗的胰腺癌患者的肝功能检查异常（最严重NCI-CTC分级）：100mg 组
|
厄洛替尼＋吉西他滨
1000mg/㎡IV，N=259 |
安慰剂＋吉西他滨
1000mg/㎡IV，N=256 |
| NCI-CTC分级 |
2度 |
3度 |
4度 |
2度 |
3度 |
4度 |
| 胆红素 |
17% |
10% |
<1% |
11% |
10% |
3% |
| ALT |
31% |
13% |
<1% |
22% |
9% |
0% |
| AST |
24% |
10% |
<1% |
19% |
9% |
0% |
非小细胞肺癌和胰腺癌适应症
在NSCLC试验和胰腺癌的联合用药试验中报道了少见的消化道出血，一些与同时服用华法令或者非甾体类抗炎药物有关（参见【注意事项】国际标准化比升高和出血可能部分）。这些报道包括消化器官溃疡出血（胃炎、胃与十二指肠溃疡）、咯血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血（见【注意事项】）。在NSCLC单药试验和胰腺癌试验中也曾报道了1度的鼻出血病例。
在NSCLC以及胰腺癌试验中报道服用厄洛替尼的患者偶见NCI-CTC3度结膜炎和角膜炎，也有发生角膜溃疡的报道（参见【注意事项】）。
总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别（参见【注意事项】和【老年人用药】）。
【禁忌】
对本品及成份过敏者禁用。
【注意事项】
本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。
警告
肺毒性
因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC试验中（参见【药理毒理】），间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中－联合吉西他滨（参见【药理毒理】），间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼＋吉西他滨组为2.5%，在安慰剂＋吉西他滨组为0.4%。
所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900例厄洛替尼治疗患者总的发生率约为0.7%。怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征和肺浸润。症状可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。
一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ILD（间质性肺病），如果必要则停止厄洛替尼治疗，并给予适当的治疗（参见【不良反应】和【用法用量】）。
心肌梗塞/心肌缺血
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞（发生率1.2%），其中1例由于心肌梗塞死亡。
脑血管意外
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生脑血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。
血小板减少引起的微血管溶血性贫血
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者（发生率0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。
肝脏毒性
服用厄洛替尼的患者可出现无症状肝脏转氨酶升高。因此应考虑定期检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶）。如果肝功能严重异常应考虑减量或暂时停用（参见【不良反应】）。
肝功能异常患者
离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加（参见【药代动力学】特殊人群－肝脏功能异常患者和【用法用量】剂量调整）。
国际标准化比升高和出血可能
临床试验中报告了国际标准化比（INR）升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非胃肠道出血，一些和同时使用了华法令有关。服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或INR（参见【不良反应】）。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠D类
未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。
只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。
不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。
【儿童用药】
未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。
【老年用药】
参加NSCLC随机试验的总人群中，62%的患者小于65岁，而38%的患者为65以上。在两个年龄组中都可获得生存受益（参见【药理毒理】临床试验）。在胰腺癌试验中，53%的患者小于65岁，而47%的患者为65岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。
【药物相互作用】
与CYP3A4抑制剂酮康唑联合应用可以增加厄洛替尼的AUC2/3。与厄洛替尼同时处方或服用酮康唑和其它强的CYP3A4抑制剂，如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应慎重（参见【用法用量】剂量调整）。
治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可使厄洛替尼的AUC下降2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，对NSCLC患者应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。对胰腺癌患者应考虑高于100mg的厄洛替尼剂量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草（参见【用法用量】剂量调整）。
【药物过量】
健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用法用量】）。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。
【临床试验】
以下资料均来自于国外临床研究。
厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌
在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照的试验，评价厄洛替尼单药治疗的有效性和安全性，731例患者按2:1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或安慰剂治疗（厄洛替尼组488例，安慰剂组243例），直至疾病进展或有不能接受的毒性反应。试验的疗效指标包括总生存期、客观缓解率和无疾病进展时间（PFS），也评价缓解持续时间，主要疗效指标是生存期，试验在17个国家开展，大约1/2患者（326例）有EGFR表达情况资料。
表4总结了试验人群的一般情况和疾病特点。两个治疗组患者的一般情况是很均衡的。大约2/3患者为男性。大约1/4患者基线ECOG体能评分（PS）为2分，9%基线ECOG PS为3分。50%患者既往仅接受过一个化疗方案。大约3/4患者有吸烟史。
表4：一般情况和疾病特点
|
厄洛替尼（N=488） |
安慰剂（N=243） |
| 特点 |
n |
% |
n |
% |
| 性别 |
| 女 |
173 |
（35） |
83 |
（34） |
| 男 |
315 |
（65） |
160 |
（66） |
| 年龄（岁） |
| <65 |
299 |
（61） |
153 |
（63） |
| ≥65 |
189 |
（39） |
90 |
（37） |
| 人种 |
| 白种人 |
379 |
（78） |
188 |
（77） |
| 黑人 |
18 |
（4） |
12 |
（5） |
| 亚洲人 |
63 |
（13） |
28 |
（12） |
| 其它 |
28 |
（6） |
15 |
（6） |
| 基线ECOG行为状态评分* |
| 0 |
64 |
（13） |
34 |
（14） |
| 1 |
256 |
（52） |
132 |
（54） |
| 2 |
126 |
（26） |
56 |
（23） |
| 3 |
42 |
（9） |
21 |
（9） |
| 之前6月体重下降 |
| <5% |
320 |
（66） |
166 |
（68） |
| 5～10% |
96 |
（20） |
36 |
（15） |
| >10% |
52 |
（11） |
29 |
（12） |
| 不详 |
20 |
（4） |
12 |
（5） |
| 吸烟史 |
| 不吸烟 |
104 |
（21） |
42 |
（17） |
| 吸烟或戒烟 |
358 |
（73） |
187 |
（77） |
| 不详 |
26 |
（5） |
14 |
（6） |
| 组织学分型 |
| 腺癌 |
246 |
（50） |
119 |
（49） |
| 鳞癌 |
144 |
（30） |
78 |
（32） |
| 未分化大细胞癌 |
41 |
（8） |
23 |
（9） |
| 混合非小细胞癌 |
11 |
（2） |
2 |
（<1） |
| 其它 |
46 |
（9） |
21 |
（9） |
| 诊断到随机分组时间（月） |
| <6 |
63 |
（13） |
34 |
（14） |
| 6～12 |
157 |
（32） |
85 |
（35） |
| >12 |
268 |
（55） |
124 |
（51） |
| 基线时对既往化疗的最好疗效* |
| CR/PR |
196 |
（40） |
96 |
（40） |
| PD |
101 |
（21） |
51 |
（21） |
| SD |
191 |
（39） |
96 |
（40） |
| 基线时既往化疗方案数* |
| 1 |
243 |
（50） |
121 |
（50） |
| 2 |
238 |
（49） |
119 |
（49） |
| 3 |
7 |
（1） |
3 |
（1） |
| 基线时既往化疗含铂类* |
| 是 |
454 |
（93） |
224 |
（92） |
| 否 |
34 |
（7） |
19 |
（8） |
* 基线时的分层因素；分布上与随机化时报告的值稍有差异。
试验结果见表5。
表5：疗效结果
|
厄洛替尼 |
安慰剂 |
风险比（1） |
95%可信区间 |
p值 |
| 生存期 |
中位6.7月 |
中位4.7月 |
0.73 |
0.61～0.86 |
<0.001（2） |
| 1年生存率 |
31.2% |
21.5% |
|
|
|
| 无进展生存期 |
中位9.9周 |
中位7.9周 |
0.59 |
0.50～0.70 |
<0.001（2） |
| 肿瘤缓解率（CR＋PR） |
8.9% |
0.9% |
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<0.001（3） |
| 缓解时间 |
中位34.3周 |
中位15.9周 |
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（1）以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析。
（2）以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。
（3）双侧Fisher's精确检验。
在有治疗意向人群中进行生存期分析。图1显示了总生存期的Kaplan-Meier曲线。主要疗效指标生存期和PFS分析是以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。
图1：治疗组患者总生存期的Kaplan-Meier曲线
注意：HR是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析中得出。P值是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验中得出。
在探索性单变量分析中研究了一系列亚组患者。图2显示了分析结果。大多数亚组患者中厄洛替尼治疗的生存期相似。但在两个亚组中疗效更明显：肿瘤EGFR阳性的患者（HR=0.68）和不吸烟患者（HR=0.42）。下面进一步讨论这些亚组情况。
图2：根据治疗前特点所分各亚组患者的生存相对风险比（厄洛替尼比安慰剂）
注意：显示了服用厄洛替尼患者与服用安慰剂患者相比每个亚组的单变量死亡HR，HR的95%可信区间（CI）和样本量（N）大小。水平线上的垂直标记代表HR，水平线的长短表示95%CI。垂直标记的竖线的左侧代表HR小于1.00，表示这个亚组患者厄洛替尼治疗组与安慰剂组相比生存期要长。
厄洛替尼单药治疗NSCLC的疗效与EGFR蛋白表达情况（免疫组化方法测定）的关系
EGFR表达状况与治疗效果关系的分析是有局限性的，因为仅有326例（45%）患者的EGFR表达情况。对在试验入组前有组织标本的患者的EGFR表达情况进行了测定。尽管如此，检测了EGFR表达情况患者的生存期以及厄洛替尼单药治疗的疗效与整体试验人群中的结果几乎完全一致，提示EGFR检测人群是具有代表性的样本。EGFR表达情况阳性定义为至少10%的细胞EGFR染色，而EGFR pharmDxTM试剂盒说明中特定的阳性值为1%。pharmDx试剂盒用于非小细胞肺癌尚未经过验证。
厄洛替尼单药治疗能延长EGFR阳性亚组患者的生存期（N=185，HR=0.68，95%CI=0.49～0.94）（图3），延长未测定EGFR亚组患者的生存期（N=405，HR=0.77，95%CI=0.61～0.98）（图5），但对EGFR阴性亚组患者的生存期无影响（N=141，HR=0.93，95%CI=0.63～1.36）（图4）。但是EGFR阳性、阴性和未测定亚组的可信区间很宽并互相重叠，所以不能排除厄洛替尼对EGFR阴性的NSCLC患者也可延长生存期。
对不吸烟亚组患者，EGFR状况也可预测厄洛替尼的生存获益。厄洛替尼对不吸烟且EGFR阳性的患者延长生存期作用更显著（N=41，HR=0.28，95%CI=0.13～0.61）。不吸烟且EGFR阴性的患者太少，尚不能得出结论。
所有EGFR亚组肿瘤的缓解率：EGFR阳性组为11.3%，EGFR未测定组为9.5%，EGFR阴性组为3.8%。无进展生存期在EGFR阳性亚组患者延长（HR=0.49，95%CI=0.35～0.68），在未测定EGFR亚组患者也延长（HR=0.60，95%CI=0.47～0.75），在EGFR阴性亚组患者不确定（HR=0.80，95%CI=0.55～1.16）。
图3：EGFR阳性患者的生存期
 图4：EGFR阴性患者的生存期
 图5：未测定EGFR患者的生存期
 厄洛替尼联合化疗治疗NSCLC
两个多中心安慰剂对照随机试验包括了1000多例局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的患者，结果显示与铂类为基础的化疗（卡铂＋紫杉醇，厄洛替尼，N=526；吉西他滨＋顺铂，厄洛替尼，N=580）同时服用厄洛替尼无临床受益。
【药理毒理】
作用机制
厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。
未检测厄洛替尼的致癌作用。
在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。
厄洛替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。
当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根据mg/㎡计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。
家兔和大鼠中未观察到致畸作用。
【药代动力学】
尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。
厄洛替尼口服后大约60%吸收，与食物同服生物利用度明显提高到几乎100%。半衰期大约为36小时，主要通过CYP3A4代谢清除，另有小部分通过CYP1A2代谢。
吸收和分布
厄洛替尼口服150mg剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。
吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）结合。厄洛替尼的表观分布容积为232升。
代谢和清除
体外细胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代谢。口服100mg剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%（1%剂量为原形），尿液中为8%（0.3%剂量为原形）。
591例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2小时。因此达到稳态血浆浓度需要7～8天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。
特殊人群
肝功能异常患者
厄洛替尼主要在肝脏清除。目前无肝功能异常或肝脏转移对厄洛替尼药代动力学影响的资料。（参见【注意事项】－肝功能异常患者，【不良反应】和【用法用量】－剂量调整）。
肾功能异常患者
单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。
相互作用
厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，因此推测CYP3A4的抑制剂会使其暴露增加。与CYP3A4的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的AUC提高了2/3（见【药物相互作用】、【用法用量】中的剂量调整部分）。
治疗前使用或者同时使用CYP3A4诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同时使厄洛替尼的AUC下降2/3（见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分）。
在一项Ib期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。
【贮藏】
25℃保存。15～30℃之间亦可接受。
药品应放于小孩接触不到处。
【包装】
PVC泡罩包装
30片/盒
【有效期】
36个月
【执行标准】
150毫克：进口药品注册标准JX20050204
【批准文号】
进口药品注册证号
150毫克：H20060108
【生产企业】
公司名称：Roche Pharma（Schweiz）Ltd.
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